La fibrosi a carico della cute e degli organi interni è la caratteristica principale e più evidente nella sclerosi sistemica (SSc), ma la presenza di danno vascolare e di alterazioni della funzionalità delle cellule del sistema immunitario sono altresì presenti e spesso precedono la fibrosi stessa…

Dr. Marta Cossu, MD; ricercatore presso il Dipartimento di Reumatologia e Immunologia Clinica dello University Medical Centre di Utrecht (Paesi Bassi); in collaborazione con la Scleroderma Unit della Fond. IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano

La fibrosi a carico della cute e degli organi interni è la caratteristica principale e più evidente nella sclerosi sistemica (SSc), ma la presenza di danno vascolare e di alterazioni della funzionalità delle cellule del sistema immunitario sono altresì presenti e spesso precedono la fibrosi stessa. Una  prova indiretta è la presenza intorno ai vasi della cute non ancora coinvolta nei pazienti con SSc di cellule del sistema immunitario che presentano caratteristiche di attivazione (monociti-macrofagi, cellule T CD4⁺ e γδ⁺). Clinicamente, il fenomeno di Raynaud (FdR), che riflette una disregolazione dei meccanismi di controllo del tono vascolare in risposta al freddo e forti emozioni, si presenta spesso anni prima dell’esordio vero e proprio di malattia. Inoltre, alcuni dei segni specifici della SSc non sono propriamente segni di fibrosi; si pensi alle dita che diventano gonfie (edematose, infiammate, “puffy”), alle ulcere che si sviluppano nei casi più severi, alle dilatazioni capillari visibili ad occhio nudo (teleangectasie). Alcune volte questi disturbi si presentano prima della fibrosi e già – in base ai nuovi criteri classificativi EULAR/ACR introdotti nel 2013 – in alcuni di questi casi la malattia è ben definibile e classificabile come sclerosi sistemica. In particolare, vi è un gruppo di pazienti, chiamati “early” (iniziali, precoci), che sono a rischio di sviluppare la SSc in quanto oltre al FdR presentano autoanticorpi specifici e alterazioni ben definite del letto capillare visibili alla videocapillaroscopia; questi pazienti meritano, quindi, un follow-up medico nel tempo, anche in assenza di disturbi ulteriori riconducibili alla SSc.

Da anni mi sono trasferita nei Paesi Bassi per approfondire gli aspetti immunologici precoci della SSc sotto la guida del Prof. Radstake e con la preziosa collaborazione del Dr. Beretta e del personale dell’UO di Immunologia Clinica del Policlinico di Milano, dove vi è una lunga esperienza con i pazienti con SSc di tipo “early” (EaSSc) e dove io stessa sono cresciuta professionalmente e ho conseguito la mia specializzazione in immunologia clinica, sotto la gioda della Prof. Scorza.

Ho voluto caratterizzare come i pazienti con EaSSc e SSc senza ancora segni di fibrosi si comportano rispetto ai pazienti con SSc e fibrosi conclamata, con l’intenzione di contribuire ad accrescere la conoscenza degli eventi che portano allo sviluppo della fibrosi vera e propria e creare le basi per ottenere in futuro una terapia che idealmente possa prevenire lo sviluppo della fibrosi stessa.

I risultati da noi fino ad ora ottenuti (e pubblicati, “allegato1” a fine articolo), mostrano come nella circolazione alcuni dei fattori che rispecchiano le alterazioni vascolari in corso di SSc (angiopoietin-2, CXCL16, E-selectin, ICAM-1) siano aumentati già nella EaSSc e in modo progressivamente crescente nei pazienti con SSc senza fibrosi fino a raggiungere i livelli più alti nei pazienti con fibrosi. Questi dati rispecchiano il progressivo peggioramento di alcuni parametri clinici (segni di infiammazione come VES e PCR, prove di funzionalità respiratoria, prevalenza di interessamento polmonare) da EaSSc a SSc senza fibrosi fino alla SSc con fibrosi. In base a questi risultati abbiamo deciso di estendere il numero di molecole circolanti da misurare, espandendole non solo nell’ambito del danno vascolare, ma guardando anche a livello dell’infiammazione, del rimaneggiamento dei tessuti e delle alterazioni metaboliche. Abbiamo validato i parametri che presentavano differenze significative nei pazienti con EaSSc e SSc senza fibrosi in una coorte più numerosa di pazienti e stiamo ora valutando, dopo anni dalle misurazioni, quali pazienti sono evoluti e con quali caratteristiche, confrontando i livelli delle molecole circolanti per fare luce su possibili meccanismi o identificare se ci siano dei markers circolanti che possano predire – e con quale grado di certezza – l’evoluzione della malattia. I risultati saranno pubblicati nel giro di alcuni mesi.

Per studiare più da vicino le modificazioni del sistema immunitario mi sono concentrata sulle cellule natural killer (NK) ed NKT, molto importanti nel controllare infezioni e tumori, ma anche nel regolare le funzioni e l’attivazione di altre cellule immunitarie (cellule dendritiche, cellule T) già riconosciute come importanti nella patogenesi della malattia. Per fare ciò ho misurato il loro grado di attivazione in risposta a diversi stimoli (in particolare TLR1/2 and TLR7/8), concludendo che queste cellule sono disregolate già nei pazienti con EaSSc e ancor di più nei pazienti con SSc senza fibrosi. I risultati di questo studio sono già pubblicati (“allegato2” sotto) e sono stati evidenziati in una Research Highlight della prestigiosa rivista Nature Reviews Rheumatology (ultimo allegato). Ho quindi deciso di caratterizzare meglio queste cellule misurando sulla loro superficie l’espressione di alcuni recettori attivanti e inibitori che ne definiscono il grado di maturazione e la funzionalità, paragonando i pazienti con EaSSc, SSc senza e con fibrosi (nelle forme limitata o diffusa). I risultati – ancora in corso di pubblicazione – rivelano alcune differenze sia per le cellule NK che per le NKT soprattutto nei pazienti con SSc a forma diffusa, il che suggerisce ancora una volta che i pazienti che hanno già sviluppato fibrosi si comportino diversamente in termini immunologici da quelli che ancora non l’hanno sviluppata e dai pazienti con EaSSc , per definizione solo “a rischio” di sviluppare la sclerosi sistemica.

Tutti i dati che ho qui cercato di riassumere faranno parte insieme ad altri studi della tesi di dottorato che difenderò all’università di Utrecht in Settembre. Tutto questo è stato reso possibile dall’adesione entusiasta di tanti pazienti alla ricerca e dai fondi stanziati dal GILS e da alcuni enti di ricerca olandesi (Reumafonds, NWO) ed europei (ERC). Vorrei quindi qui esprimere la mia gratitudine, nella speranza di aver contribuito nel mio piccolo ad accrescere la conoscenza scientifica sulla SSc e di poter creare nuovo terreno per interventi terapeutici più mirati e precoci.