Fredrick M. Wigley, M.D., Professor of Medicine, Associate Director Division of Rheumatology, Director of Johns Hopkins Scleroderma Center (Da “Il giornale contro la Sclerodermia” Anno 17 – numero 3)
Nel 1862, Maurice Raynaud osservò che alcune persone esposte al freddo sviluppavano un’ ischemia transitoria a livello delle dita che egli attribuì ad una eccessiva risposta allo stimolo termico da parte del SNC. Il termine ” Fenomeno di Raynaud” è oggi usato per descrivere questi eventi episodici che rappresentano una vasocostrizione delle arterie digitali, delle arteriole precapillari e degli shunt arterovenosi cutanei.
Oggi sappiamo che il Fenomeno di Raynaud è la manifestazione clinica dell’ affezione dei vasi termoregolatori a livello cutaneo e dei vasi di medio e piccolo calibro del sistema arterioso periferico degli arti e delle parti distali del corpo. Il cambiamento trifasico della colorazione, di mani e piedi, cioè pallore, cianosi e iperemia, avviene a causa di una eccessiva o di una alterata risposta alla temperatura ambientale che determina un vasospasmo a livello delle arteriole periferiche. Il fenomeno interessa principalmente le dita con relativo risparmio dei pollici. Possono essere inoltre interessate le dita dei piedi, la lingua, le orecchie ed il naso. Tipicamente gli attacchi sono simmetrici, coinvolgono entrambe le mani ed i pazienti riconoscono l’interessamento dominante di un dito o due dita che risultano essere particolarmente sensibili al fenomeno, solitamente il dito indice ed il dito medio. Un attacco tipico continuerà con i segni ed i sintomi dell’ischemia fino a ripristino del riscaldamento, (eliminazione del freddo e stress). In un ambiente caldo l’attacco si risolve generalmente in 15-20 minuti.
Sir Thomas Lewis, nel 1925 circa, per primo affermò, sulla base dell’osservazione clinica , che il Fenomeno di Raynaud era causato da un “ difetto locale” a livello delle arterie digitali e cutanee e che non fosse secondario ad un malfunzionamento del sistema nervoso centrale. Oggi riconosciamo la complessità della biologia dei vasi sanguigni e della regolazione del flusso ematico locale. L’endotelio, (sottile rivestimento interno dei vasi), le cellule muscolari lisce, le terminazioni nervose , formano un’unità integrata in cui specifiche interazioni e mediatori solubili rilasciati nel microambiente contribuiscono insieme a determinare il bilancio finale tra vasocostrizione e vasodilatazione. Queste interazioni sono influenzate da una varietà di fattori che includono i livelli di attività fisica, la temperatura ambientale, lo stato emotivo individuale e traumi o stati infiammatori dei vasi. Uno squilibrio del controllo locale della risposta vasale a questi fattori conduce al quadro clinico del Fenomeno di Raynaud. In più dell’ottanta per cento dei pazienti affetti dal fenomeno di Raynaud, visitati dagli internisti, la condizione è attribuita all’esacerbata risposta fisiologica al freddo o ad uno stress emotivo. Ad ogni modo, tale fenomeno può anche rappresentare una manifestazione clinica grave di una patologia sottostante o essere il primo segno d’ischemia critica delle dita o di un arto. A seconda della severità dell’insulto vascolare e del calibro del vaso coinvolto si può incorrere in un’ulcerazione superficiale o in una necrosi dei tessuti profondi fino alla gangrena ed alla amputazione.
Sono utilizzati alcuni criteri clinici per distinguere pazienti con Fenomeno di Raynaud non complicato (detto anche Malattia di Raynaud) da quelli con Fenomeno di Raynaud secondario. I criteri clinici suggeriti per definire un Fenomeno di Raynaud primario sono: attacchi simmetrici, assenza di tessuto necrotico di ulcerazione o gangrena, assenza di altra causa cui il fenomeno potrebbe essere secondario nella storia clinica del paziente, (l’esame obiettivo generale, capillaroscopia ed autoanticorpi negativi). Gli specialisti possono esaminare i capillari cutanei dei pazienti ponendo una goccia di grado B di olio a immersione sulla cute del paziente alla base delle unghie e visualizzando l’area con un microscopio stereoscopico o con un oftalmoscopio portatile impostato da 10 a 40 diottrie. I capillari normali appaiono come ordinati e delicati occhielli vascolari, mentre i capillari dei pazienti con patologie reumatiche sottostanti appaiono frequentemente distorti e con anomalie anatomiche.
L’età media d’esordio del Fenomeno di Raynaud è 14 anni e solo nel 27% dei casi l’esordio avviene intorno ai 40 anni o successivamente. I sintomi dei pazienti affetti da malattia primaria sono generalmente di media entità. In uno studio condotto su 313 pazienti solo 38,( il 12%), ha riferito grave sintomatologia durante gli attacchi di Raynaud. Circa un quarto dei pazienti con Fenomeno di Raynaud primario ha una familiarità positiva per tale patologia con un parente di primo grado affetto. Sebbene la Sclerodermia sia generalmente considerata una patologia fibrosante dei tessuti , è oggi riconosciuto che la malattia vascolare sottostante svolge un ruolo fondamentale nella sua patogenesi e che quest’ultima è coinvolta nel danno tissutale. Il Fenomeno di Raynaud è presente in più del 95% dei pazienti sclerodermici e spesso è il sintomo d’esordio della malattia. Si pensa che il Fenomeno di Raynaud sia secondario ad una vascolopatia dei vasi periferici coinvolti sia nella nutrizione tissutale che nella termoregolazione corporea. Ciò che è certo è che la patologia vascolare non è limitata ai vasi cutanei o delle estremità ma coinvolge multipli organi coinvolti. Le conseguenze cliniche della patologia vascolare in corso di sclerodermia sono quindi varie ed associate a disfunzione d’organo, severa morbidità e mortalità. A differenza dei pazienti affetti da Fenomeno di Raynaud primario, i quali hanno eventi ischemici di non importante entità, che non interferiscono con le normali attività quotidiane e che migliorano generalmente con l’avanzare dell’età, i pazienti sclerodermici hanno frequenti eventi ischemici associati ad ulcere digitali ricorrenti, nel 25-39% dei casi. Da uno studio condotto su pazienti sclerodermici in un centro di riferimento è emerso che i più giovani erano a più alto rischio di sviluppare ulcere e che queste si manifestavano entro 5 anni dalla comparsa di sintomi non Raynaud. Le amputazioni delle dita secondarie ad occlusione delle arterie digitali si verificano nell’11% dei pazienti, generalmente questi sono affetti da Sclerosi sistemica limitata ed hanno positività per anticorpi anticentromero. E’ stato dimostrato che nei pazienti con Sclerosi limitata associata ad eventi ischemici, l’arteria ulnare è la più colpita dalle occlusioni. (L’arteria ulnare percorre l’arto superiore e si dirige verso il polso dal lato del dito mignolo). Sebbene più vasi possano essere coinvolti dalla malattia, è la microcircolazione ad essere interessata; una aterosclerosi prematura generalizzata non è generalmente riscontrata in corso di sclerodermia come invece accade in altre patologie reumatiche.
L’APPROCCIO TERAPEUTICO AL FENOMENO DI RAYNAUD
I pazienti sclerodermici presentano diverse alterazioni vascolari, compresi ricorrenti episodi di vasospasmo, (fenomeno di Raynaud), anomalie di struttura quali fibrosi dell’intima e restrizione del lume con rischio di formazione di trombi. Pertanto, la terapia dovrebbe essere mirata a prevenire e curare ognuna di queste componenti. L’obiettivo è ridurre la frequenza degli attacchi, prevenire le ulcere digitali e limitare il progressivo danno vascolare, la completa abrogazione del fenomeno di Raynaud si osserva raramente utilizzando le correnti terapie. Sebbene il trattamento non farmacologico sia per alcuni il trattamento più efficace, altri sostengono che tutti i pazienti dovrebbero essere trattati farmacologicamente, anche in assenza di ulcere digitali. Questo è particolarmente vero poichè il danno ricorrente da ischemia e riperfusione può contribuire alla vascolopatia strutturale. Ovviamente, i pazienti con ulcere digitali devono essere trattati aggressivamente.
TERAPIA NON FARMACOLOGICA
Tutti i pazienti dovrebbero essere educati a vestirsi con indumenti adeguati e ad evitare fattori aggravanti quali stress, traumi digitali e farmaci che provocano vasocostrizione. La frequenza e la severità degli attacchi di Raynaud sono temperatura- dipendenti , questo è dimostrato dal maggior numero di complicanze digitali durante l’inverno rispetto al periodo estivo. Non c’è terapia più efficace per il fenomeno di Raynaud che evitare il freddo o il brusco sbalzo di temperatura. Meccanismi di biofeedback non sembrano essere coinvolti in pazienti con sclerodermia.
TERAPIA FARMACOLOGICA
VASODILATATORI
La strategia di cura standard dei pazienti sclerodermici con Fenomeno di Raynaud consiste nella somministrazione di farmaci che dilatano e rilassano i vasi arteriosi a livello digitale e cutaneo. Questi farmaci vasodilatatori riducono potenzialmente il numero degli attacchi e la severità degli episodi di Raynaud. Il principale obiettivo della terapia farmacologica è prevenire l’insorgenza di nuove ulcere digitali e danni tissutali che conducono a fibrosi tissutale.
BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO
I Bloccanti dei canali del calcio restano la classe di farmaci più ampiamente utilizzata nel trattamento del Fenomeno di Raynaud e delle sue complicanze
( ischemia ed ulcere digitali ).
Una meta-analisi su 18 pazienti randomizzati, un gruppo di controllo placebo e trials a doppio cieco ha stimato l’efficacia dei Bloccanti dei canali del calcio comparati al placebo in pazienti con fenomeno di Raynaud primario. E’ stata osservata una media diminuzione del 2.8-5.0 del numero degli attacchi su un periodo di una settimana ed una riduzione del 33% della loro severità. E’ importante sottolineare che nella pratica clinica, il dosaggio efficace dei Bloccanti dei canali del calcio può essere pi ù alto rispetto a quello utilizzato nei trials di ricerca e che la risposta alla terapia è moderatamente variabile da paziente a paziente. Ad ogni modo, un trial standardizzato potrebbe non riflettere il reale beneficio globale ottenibile da questa classe di farmaci, che rappresentato il trattamento per il fenomeno di Raynaud più utilizzato e maneggevole.
PROSTAGLANDINE
Le prostacicline sono potenti vasodilatatori che hanno mostrato inoltre un effetto anti-proliferativo sulle cellule muscolari lisce ed un’azione inibitoriasull’aggregazione piastrinica. L’Iloprost, un analogo delle prostacicline, è utilizzato mediante ripetute somministrazioni per via endovenosa per il trattamento del Fenomeno di Raynaud secondario a Sclerodermia e non responsivo alle comuni terapie assunte per via orale. E’ interessante riportare che trials designati a testare l’efficacia dell’Iloprost sull’ischemia sia in una popolazione di adulti che in una di bambini , ha riportato un miglioramento significativo nel numero e nella durata degli attacchi vasospastici dopo infusione endovenosa del farmaco.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ENDOTELINA
All’interno dei vasi sanguigni, il sistema dell’endotelina esercita un effetto di vasocostrizione basale ed è coinvolto nella patogenesi di diverse patologie vascolari quali l’ipertensione arteriosa, l’ aterosclerosi e lo scompenso cardiaco. L’Endotelina 1 (ET-1), il più potente vasocostrittore endogeno mai descritto, media la vasocostrizione e la proliferazione cellulare attraverso l’attivazione di recettori dell’Endotelina A e B.
Nel recente studio randomizzato con gruppo di placebo-controllo, sulla prevenzione delle ulcere digitali in corso di sclerodermia, il (RAPIDS-1), il bosentan, uno dei farmaci antagonisti dei recettori per l’endotelina 1, diminuiva in un periodo di 16 settimane il numero medio di nuove ulcere del 48% nei pazienti trattati rispetto al gruppo -placebo. Nessun beneficio è stato riscontrato invece sul processo di guarigione di ulcere digitali già esistenti. Lo score di severità del fenomeno di Raynaud , calcolato sulla base di una stima soggettiva dei pazienti, era simile nei due gruppi. Questi dati hanno suggerito che il beneficio clinico della terapia con antagonisti dei recettori dell’endotelina potrebbe estendersi al di là degli effetti vasodilatatori dato l’effetto proliferativo e profibrotico dell’endotelina-1. Questi risultati sono stati riottenuti in un secondo studio chiamato RAPIDS-2.
INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI
Le Fosfodiesterasi sono un gruppo complesso di molecole enzimatiche che contribuiscono alla fine regolazione dei livelli dei nucleotidi ciclici intracellulari mediante la loro degradazione. L’efficacia terapeutica ottenuta mediante l’inibizione di specifiche fosfodiesterasi è già stata provata in patologie quali la disfunzione erettile e l’ipertensione polmonare. E’ stata già descritta l’efficacia terapeutica del Sildenafil nel ridurre la severità ed il numero di attacchi in pazienti con Fenomeno di Raynaud secondario (con o senza ischemia digitale). Sebbene tali studi siano ancora abbastanza limitati, forniscono il razionale da ulteriori ricercatori nell’uso di tale categoria di farmaci da soli o in combinazione con altri nel trattamento del Fenomeno di Raynaud.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO
Il Sistema nervoso simpatico media un effetto tonico vasocostrittore sulla parete vascolare e gioca un ruolo critico sulla termoregolazione cutanea. Tuttavia l’approccio simpaticolitico nel trattamento del fenomeno di Raynaud è stato ampiamente discusso in passato. L’uso di bloccanti dei nervi simpatici non selettivi postgangliari, (Reserpina, guanetidina fenossibenzamina), non è stato dimostrato come avente successo per terapia a lungo termine. La Prazosina, un antagonista recettoriale alfa 1 adrenergico, si è dimostrato più efficace del placebo, ma la risposta terapeutica si è rivelata modesta ed erano frequenti effetti collaterali.
MISCELLANEA
Nuova terapie farmacologiche cominciano ad essere utilizzate e sono in corso ricerche ufficiali sul Fenomeno di Raynaud per cercare di determinare il loro potenziale effetto vasodilatatore. I Nitrati topici sono utilizzati spesso ma non ben tollerati. La serotonina è un potente vasocostrittore circolante rilasciato dalle piastrine il cui ruolo nel Fenomeno di Raynaud non è definito chiaramente.
Tuttavia, negli ultimi anni, diversi studi hanno descritto l’utilità degli inibitori selettivi del reuptake della serotonina,(SSRI), nel trattamento del Fenomeno di Raynaud. Il numero dei pazienti trattati è molto piccolo ed il peggioramento dei sintomi correlati al Fenomeno di Raynaud è descritto nonostante l’assunzione di tali farmaci. Sono necessari nuovi trial con gruppi placebo-controllo per valutare il reale ruolo di questi farmaci nel trattamento del Fenomeno di Raynaud.
Crescenti prove indicano che i Rho-kinasi sono coinvolti nella vasocostrizione indotta dal freddo. Inoltre, una iperattività delle Rho-kinasi è stata osservata anche in corso di ischemia cerebrale, vasospasmo coronarico, ipertensione arteriosa, vasculiti ed aterosclerosi. Pertanto le Rho–kinasi potrebbero rappresentare un importante obiettivo terapeutico sia per il danno endoteliale acuto, sia per il danno endoteliale cronico in corso di Fenomeno di Raynaud. E’ necessario eseguire nuove ricerche cliniche in questo settore. Nei pazienti affetti da Fenomeno di Raynaud miglioramenti soggettivi della sintomatologia, (valutati mediante scale visuoanalogiche), ed oggettivo aumento del flusso ematico cutaneo,(valutabile al laser doppler), sono stati rilevati a seguito di iniezioni di tossina botulinica A. Inoltre per il trattamento del Fenomeno di Raynaud, sono stati effettuati blocchi dei nervi simpatici e simpatectomia chirurgica, ma non ci sono studi controllo né follow up a lungo termine.
Il danno da riperfusione e l’azione provocata dei radicali liberi, sembra essere la principale causa di insulto vasale e tissutale in corso di sclerodermia. L’utilizzo di antiossidanti sembrerebbe prevenire la malattia o ridurre il danno tissutale. Gli inibitori della 3 Idrossi-3 Metilglutaril-CoA reduttasi, (le statine), potrebbero essere terapeuticamente utili poiché ridurrebbero l’aggregazione piastrinica, inibirebbero la proliferazione delle cellule muscolari lisce a livello vascolare e migliorerebbero il danno endoteliale promuovendo la vasodilatazione. L’utilizzo delle statine è in fase di studio e non può ancora essere raccomandata la loro assunzione.
TERAPIA ANTIAGGREGANTE ED ANTICOAGULANTE
I frequenti rilievi istologici di microtrombi in pazienti affetti da Sclerodermia, suggeriscono il potenziale beneficio che potrebbero trarre dall’utilizzo di antiaggreganti piastrinici quali ad esempio la cardioaspirina assunta quotidianamente.
