L’ipertensione polmonare (PH, in inglese “pulmonary hypertension”) rappresenta una condizione emodinamica…

Introduzione

L’ipertensione polmonare (PH, in inglese “pulmonary hypertension”) rappresenta una condizione emodinamica caratterizzata dalla presenza di un incremento della pressione nel circolo polmonare.[1] Fra le possibili condizioni in grado di determinare PH, l’ipertensione arteriosa polmonare (PAH, in inglese “pulmonary arterial hypertension”) è caratterizzata dal progressivo rimodellamento del distretto pre-capillare del circolo polmonare esitante in un incremento delle resistenze. Tale quadro patologico presenta un andamento evolutivo con possibile sviluppo di scompenso cardiaco destro.

La PAH è una patologia severa, gravata da un’importante mortalità. Negli ultimi anni, grazie all’individuazione di alcuni meccanismi patogenetici che sottostanno allo sviluppo e al perpetrarsi della PAH, sono stati sviluppati farmaci in grado di impattare in maniera significativa sulla prognosi a breve e lungo termine. Uno dei fattori che influenza maggiormente la risposta alla terapia e l’andamento stesso della patologia è rappresentato dalla precocità di diagnosi e di trattamento. L’unico esame in grado di porre diagnosi di ipertensione polmonare arteriosa è il cateterismo cardiaco destro, una procedura invasiva che permette di misurare in modo diretto i parametri pressori, di determinare i livelli ossimetrici nelle camere cardiache destre e nel circolo polmonare fornendo, inoltre, alcuni importanti fattori correlati con la prognosi (gittata ed indice cardiaci).[1]

La PAH può presentarsi come fenomeno idiopatico o può essere associata alla presenza di altre patologie; le connettiviti e, in particolare, la sclerosi sistemica (SSc) sono patologie che frequentemente (8-15% dei casi) complicano il proprio quadro clinico con la comparsa di PAH con conseguente significativo peggioramento prognostico (sopravvivenza a 3 anni del 56% in SSc con PAH Vs 94% in SSc senza PAH).[2,3]

Per questa ragione, i pazienti affetti da SSc sono considerati una categoria a rischio per lo sviluppo di PAH e, pertanto, sono sottoposti ad un programma di screening al fine di effettuare una diagnosi precoce. A tale scopo, nel corso degli anni, sono stati proposti differenti approcci per riuscire ad indentificare i pazienti ad alto rischio di PAH da sottoporre, successivamente, a cateterismo cardiaco destro.

Nel 2013, è stato proposto, validato e, successivamente, trasferito nella pratica clinica un algoritmo di screening (DETECT) generato per individuare i pazienti da sottoporre a diagnostica emodinamica tra coloro considerati a rischio per presenza di PAH (storia di malattia > 3 anni; DLCO < 60%); il DETECT consiste in un approccio a 2 step di cui il primo valuta la presenza di parametri ECGgrafici, ematochimici e spirometrici e il secondo parametri ecocardiografici. Se il primo step individua della caratteristiche a rischio, il paziente deve essere sottoposto ad un ecocardiodopplergrafia; qualora l’integrazione dei due step sia indicativa di possibile rischio di PAH, il paziente viene inviato ad eseguire il cateterismo cardiaco destro.[4]

Tale approccio di screening ha dimostrato i seguenti parametri di performance statistica: sensibilità 96%, specificità 48%, valore predittivo positivo 35%, valore predittivo negativo 98%, percentuale di diagnosi confermata al cateterismo cardiaco destro 62%, percentuale di diagnosi perse 4%.

Tali dati sono indicativi di un algoritmo diagnostico con buona performance per quanto concerne la capacità di escludere la presenza di PAH; la performance del metodo risulta, invece, deficitaria in termini di capacità di individuare reali diagnosi di PAH (di 10 persone con DETECT positivo oltre 4 presenteranno un’emodinamica destra normale).[4]

Fra gli altri esami che vengono abitualmente utilizzati per la diagnosi e follow-up della PH, importanti informazioni possono essere ricavate dal test cardiopolmonare (CPET). Il CPET valuta la capacità funzionale del paziente, che rappresenta un importante dato prognostico sia al momento della diagnosi che nel corso del trattamento.[5] Tuttavia, oltre ad essere uno strumento consolidato nel follow-up e nella definizione della prognosi [1], è anche in grado di individuare segni suggestivi per malattia vascolare polmonare (MVP) precoce in pazienti asintomatici. È stato utilizzato, infatti, in alcuni studi, effettuati in particolare su pazienti affetti da sclerosi sistemica senza sintomi riferibili a MVP, dimostrandosi utile nel rilevare anomalie nel pattern degli scambi gassosi durante l’esercizio tipiche della PH.[6,7]

Il test cardiopolmonare (CPET), infatti, valuta la funzione cardiopolmonare in modo non invasivo tramite l’analisi integrata di diversi parametri e ai fini della valutazione dei pazienti con sospetto o diagnosi di PH, il CPET è in grado di rilevare in modo non invasivo le anomalie del rapporto ventilazione-perfusione. I principali parametri che, se alterati, suggeriscono la presenza di una vasculopatia polmonare sono:

• V̇O₂ al picco dell’esercizio: consumo di ossigeno di picco
• V̇E/ V̇CO₂ alla soglia anaerobica: rapporto ventilazione minuto e produzione di anidride carbonica
• V̇E/ V̇CO₂ slope: pendenza della relazione tra ventilazione minuto e produzione di anidride carbonica, parametro altresì definito come “inefficienza ventilatoria”
• P_etCO₂ alla soglia anaerobica: pressione tele-espiratoria dell’anidride carbonica

 

Scopo dello studio

Lo scopo del presente studio è quello di potenziare il valore predittivo positivo del DETECT, senza inficiare il potere predittivo negativo. L’ottenimento di tale risultato consentirebbe di non incrementare il numero di diagnosi misconosciute (caratteristica intrinseca fondamentale di un test di screening) riducendo, però, il numero di falsi positivi con un conseguente risparmio in termini di esecuzione di test invasivi per il paziente e costosi per il sistema sanitario.

 

Metodi

I pazienti verranno selezionati tra i circa 500 pazienti maggiorenni afferenti alla Scleroderma Unit della nostra Fondazione ed affetti da SSc secondo i criteri ACR. Tutti i soggetti reclutati dovranno essere in grado di eseguire il test cardiopolmonare. Coloro che presentano storia di malattia superiore a 3 anni con capacità di diffusione polmonare al monossido di carbonio (DLCO) < 60% verranno sottoposti ad algoritmo diagnostico DETECT.

Qualora l’algoritmo diagnostico risultasse positivo, il paziente verrà inviato all’esecuzione di cateterismo cardiaco destro e prima di tale procedura il paziente si sottoporrà al test cardiopolmonare, secondo le comuni indicazioni cliniche. Ogni paziente sottoscriverà un consenso informato per la partecipazione allo studio e la raccolta dati.

In particolare, il CPET permette la misura dei volumi inspiratori ed espiratori così come dei gas di scambio durante lo sforzo attraverso la determinazione delle concentrazioni parziali di CO₂ e O₂ alla maschera respiro per respiro e transcutanea.

Inoltre, sarà impostato un monitoraggio non invasivo dei parametri cardiovascolari principali mediante ECG a 12 derivazioni, misura della pressione arteriosa attraverso Finometer, della saturazione ossiemoglobinica ed, infine, della gittata cardiaca mediante impedenziometria.

Si tratta di un test di tipo incrementale su cicloergometro, che prevede, quindi, un aumento costante del lavoro di 5, 10 o 15 W/min, in base alla personalizzazione del protocollo.

 

Stima della numerosità del campione

Lo studio prevede l’applicazione del CPET alla popolazione positiva al DETECT, in cui la prevalenza di PAH è del 35%.[4] Lo scopo del test è quello di incrementare il numero di pazienti positivi al test che verranno confermati PAH positivi al cateterismo cardiaco. La numerosità del campione per aumentare la prevalenza di PAH tra i positivi allo screening fino almeno al 60% (rispetto al 35% del solo DETECT), stabilito un livello di confidenza pari al 95% ed un massimo errore tollerato pari al 7%, sarà quindi:

n = [Z²_α/2 * P_att(1-P_att)]/d² = 1.96² * 0.60*0.40/0.07²= 188 soggetti

Considerando che il campione verrà estratto da una popolazione totale di sclerodermici di 500 persone, tra le quali circa 150 presenteranno i criteri di inclusione per l’applicazione dell’algoritmo DETECT, la numerosità del campione può essere così corretta:

n_corretto = N*n/(N+n) = 150 * 188/(150+188) = 83 soggetti

Legenda:

• Z_α/2 per livello di confidenza α posto al 95% (1.96)
• d: precisione della stima
• p: prevalenza attesa della PAH nella popolazione CPET positiva
• n = numerosità del campione
• N = numerosità della popolazione

 

Valutazione della performance del metodo

Una volta raccolti i dati, verificheremo l’associazione delle diverse variabili del test cardiopolmonare mediante correlazione lineare. Una volta identificato il parametro che meglio predice la presenza di PAH nella popolazione di studio, ne valuteremo la capacità di discriminare i sani dai malati mediante l’analisi della curva ROC ed identificheremo un cut-off. Valuteremo quindi la performance statistica del test in termini di sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e negativo. Il metodo sarà, in seguito, validato mediante validazione interna (K-fold cross-validation).

 

Risultati attesi

Secondo i dati disponibili in letteratura su popolazioni diverse e simili, ci aspettiamo che i parametri ventilatori ottenuti al CPET possano migliorare l’identificazione pre cateterismo cardiaco destro dei pazienti con MVP. Inoltre, mediante l’applicazione del metodo combinato che proponiamo, DETECT + CPET, ci proponiamo di aumentare il valore predittivo positivo e la specificità al fine di ridurre l’esecuzione di cateterismi cardiaci destri invasivi per il paziente e costosi per il SSN.

 

 

Persone di riferimento del progetto:

Dott. Marco Vicenzi

Ricercatore a tempo determinato tipo A dell’Università degli Studi di Milano

Medico cardiologo in convenzione con la Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico c/o l’UO di Cardiologia.

Referente del programma clinico e di ricerca per l’insufficienza cardiaca destra e l’ipertensione polmonare.

 

Referente del programma clinico e di ricerca per l’insufficienza cardiaca destra e l’ipertensione polmonare.

Promotore e coordinatore del Dyspnea Lab, UO di Cardiologia

 

Dott. Alessandro Santaniello

Dirigente medico II livello, “Scleroderma Unit” UO Immunologia Clinica, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico

Responsabile dell’ambulatorio immunologico per l’ipertensione polmonare.

 

Dott. Alessandro Albini

Medico frequentatore, UO di Cardiologia, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico.

Fellow di ricerca clinica c/o il Dyspnea Lab, UO di Cardiologia.

 

Dott. Federico Blasi

Borsista frequentatore, UO di Cardiologia, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico.

Fellow di ricerca clinica c/o il Dyspnea Lab, UO di Cardiologia.

 

 

 

 

Bibliografia essenziale

1. N. Galiè, M. Humbert, J.-L. Vachiery, S. Gibbs, I. Lang, A. Torbicki, G. Simonneau, A. Peacock, A. Vonk Noordegraaf, M. Beghetti, A. Ghofrani, M. A. Gomez Sanchez, G. Hansmann, W. Klepetko, P. Lancellotti, M. Matucci, T. McDonagh, L. A. Pierard, P. T. Trindade, M. Zompatori, M. Hoeper, V. Aboyans, A. Vaz Carneiro, S. Achenbach, S. Agewall, Y. Allanore, R. Asteggiano, L. Paolo Badano, J. Albert Barberà, H. Bouvaist, H. Bueno, R. A. Byrne, S. Carerj, G. Castro, Ç. Erol, V. Falk, C. Funck-Brentano, M. Gorenflo, J. Granton, B. Iung, D. G. Kiely, P. Kirchhof, B. Kjellstrom, U. Landmesser, J. Lekakis, C. Lionis, G. Y. H. Lip, S. E. Orfanos, M. H. Park, M. F. Piepoli, P. Ponikowski, M.-P. Revel, D. Rigau, S. Rosenkranz, H. Völler, and J. Luis Zamorano, “2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension,” Eur. Heart J. 2016;37:67–119.
2. Hachulla E, Carpentier P, Gressin V, Diot E, Allanore Y, Sibilia J, Launay D, Mouthon L, Jego P, Cabane J, de Groote P, Chabrol A, Lazareth I, Guillevin L, Clerson P, Humbert M; ItinérAIR-Sclérodermie Study Investigators. Risk factors for death and the 3-year survival of patients with systemic sclerosis: the French ItinérAIR-Sclérodermie study. Rheumatology 2009;48(3):304-8.
3. Jérôme Le Pavec, Marc Humbert, Luc Mouthon, and Paul M. Hassoun. Systemic Sclerosis-associated Pulmonary Arterial Hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:1285-93.
4. Coghlan JG, Denton CP, Gruning E, Bonderman D, Distler O, Khanna D, Muller-Ladner U, Pope JE, Vonk MC, Doelberg M, Chadha-Boreham H, Heinzi H, Rosenberg DM, McLaughlin VV, Seibold JR; DETECT study group. Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis 2014;73:1340-49.
5. G. J. Balady, R. Arena, K. Sietsema, J. Myers, L. Coke, G. F. Fletcher, D. Forman, B. Franklin, M. Guazzi, M. Gulati, S. J. Keteyian, C. J. Lavie, R. MacKo, D. Mancini, and R. V. Milani, “Clinician’s guide to cardiopulmonary exercise testing in adults: A scientific statement from the American heart association,” Circulation 2010:122:191–225.
6. D. Dumitrescu, R. J. Oudiz, G. Karpouzas, A. Hovanesyan, A. Jayasinghe, J. E. Hansen, S. Rosenkranz, and K. Wasserman, “Developing pulmonary vasculopathy in systemic sclerosis, detected with non-invasive cardiopulmonary exercise testing,” PLoS One 2010.
7. D. Dumitrescu, C. Nagel, G. Kovacs, T. Bollmann, M. Halank, J. Winkler, M. Hellmich, E. Grünig, H. Olschewski, R. Ewert, and S. Rosenkranz, “Cardiopulmonary exercise testing for detecting pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis,” Heart 2017;103:774-82.

Bibliografia

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