Dott. Simone Negrini
Background
La Sclerosi Sistemica (SSc) è una malattia generalizzata del tessuto connettivo caratterizzata da anomalie microvascolari, infi ammazione cronica e fi brosi tissutale. Dal punto di vista anatomo-patologico le alterazioni microvascolari e l’infi ltrato di cellule mononucleate a livello delle pareti vasali e del tessuto connettivo circostante costituiscono gli eventi più precoci della malattia. Tuttavia l’evento iniziale in grado di innescare la SSc è sconosciuto e gli stessi meccanismi patogenetici che sottendono la malattia sono poco conosciuti. Nonostante ciò si ritiene che reazioni di natura autoimmune giochino un ruolo fondamentale. La presenza di autoanticorpi circolanti e la presenza di linfociti T attivati nei tessuti colpiti dalla malattia suggeriscono che fenomeni autoimmuni siano coinvolti nella patogenesi della SSc. Tra i fattori immunologici osservabili nella SSc, in grado di contribuire ai processi infi ammatori e all’evoluzione in fi brosi, il TGF- , l’interleuchina-6 (IL-6) e l’IL-1 svolgono un ruolo preminente come dimostrato dalla loro elevata concentrazione tissutale e dalla loro capacità di indurre attivazione, proliferazione e produzione di collagene da parte dei fi broblasti. Inoltre sono stati osservati livelli aumentati di IL-17 nel siero dei pazienti SSc rispetto ai soggetti sani. Poiché il TGF- , l’IL-6 e l’IL-1 sono correlate all’induzione/stimolazione sia di linfociti regolatori che effettori, tra cui i linfociti T secernenti IL-17 (Th17), sembrerebbe che esista uno squilibrio tra compartimento effettore e regolatore e che questi sia patogeneticamente importante. Sfortunatamente attualmente non esistono informazioni sull’omeostasi e sull’equilibrio in queste sottopolazioni T linfocitarie nella SSc. Poiché entrambe le risposte T effettrici e regolatorie sono strettamente dipendenti dai geni che modulano la tolleranza centrale e periferica (ad esempio IDO e AIRE), la valutazione di eventuali anomalie relative all’espressione di questi geni è fondamentale per comprendere le origini delle alterazioni immunitarie osservabili in corso di SSc. Attualmente non esistono studi sulla relazione tra anomalie immunitarie e alterata espressione genica nella SSc. 24
Obiettivi.
1. Analisi della frequenza e della funzione dei linfociti Th17 nei pazienti SSc.
2. Analisi fenotipica e funzionale dei linfociti Treg (sia CD4+CD25+ che CD8+CD28-) nei pazienti SSc .
3. Valutazione dell’interazione tra compartimento effector (Th17) e regolatorio (Treg).
4. Valutazione dell’interazione tra fi broblasti e linfociti effettori e regolatori.
5. Valutazione dei polimorfi smi di IDO (nei soggetti affetti da SSc e nei soggetti sani) e relazione con eventuali anomalie numeriche e/o funzionali dei linfociti Treg.
6. Valutazione dei polimorfi smi di AIRE nei pazienti SSc in rapporto ai soggetti sani di controllo.
Risultati attesi.
La durata del progetto proposto è di 12 mesi. Sulla base della strutturazione di questo progetto, articolata e con diversi sotto-obiettivi, ci aspettiamo di ottenere nuove importanti informazioni inerenti ai meccanismi patogenetici coinvolti nella SSc. In particolare ci attendiamo di poter meglio defi nire il ruolo delle sottopopolazioni di linfociti T effettori e T regolatori nella patogenesi della SSc. La possibilità di riprodurre in vitro un sistema multi-cellulare con cellule effettrici (Th17), linfociti Treg e fi broblasti offre l’opportunità di studiare le complesse interazioni cellulacellula al fi ne di comprendere i circuiti biologici ed i meccanismi che portano alle alterazioni funzionali dei fi broblasti coinvolti nella fi brosi. Lo studio dei geni implicati nell’immunoregolazione (IDO e AIRE) ci consentirà di identifi care nuovi marcatori genetici potenzialmente predisponenti allo sviluppo della SSc. Quindi, il nostro progetto fornirà nuove informazioni applicabili alla defi nizione prognostica di soggetti ad alto rischio (es. i fi gli dei pazienti). Sulla base di quanto descritto, ci aspettiamo che il nostro progetto possa fornire dati concreti applicabili alla prognosi, al monitoraggio e alla terapia della SSc.
